はじめに
（１）生命の骨格リズム
生命とは遺伝的プログラムの実現としての生命サイクルである、と私は規定しました。非性的な単細胞生物の場合、生命サイクルは単に細胞周期 cell cycle のことです。性的な多細胞生物の場合には、受精卵の誕生から、成長・成熟して、再び受精卵として「生まれ変わる｣までの過程になります。前者の位相進行を調節するメカニズムは細胞周期時計 cell cycle clocks とか、細胞周期エンジン cell cycle engine、或いは ＭＰＦタイマーなどと呼ばれています。後者の位相進行を調節するメカニズムは、発生時計とか発生・成熟時計と呼ぶことができるでしょう。
前ページ（@概日リズムの形式的特徴）で「位相｣については説明しました。細胞周期の位相を最も大略的に分類しますと、Ｓ期（ＤＮＡ複製期)→Ｇ２期（第二間期または有糸分裂準備期）→Ｍ期（有糸分裂期)→Ｇ１期（第一間期またはＤＮＡ複製準備期)→Ｓ期となります。性的生物の生命サイクルの位相は、例えば人間の場合、受精卵→胚→胎児→新生児→幼児→少年期→思春期→成人→受精卵などとなります。もちろん、既述のように、位相進行は連続的過程ですから、論理的には位相は無限個あることに注意して下さい。位相は、瞬間的状態なのです。
つまり、生命の瞬間は、必ず生命サイクルの位相となっているわけです。生命サイクルの位相をもたない「生命｣は存在し得ないのです。もっと本質的なことは、生命の瞬間（生命サイクルの一位相)は、直前の位相によって作られ直後の位相を準備する、という点にあります。この位相進行こそ、生命の本質です。 その基本的な遺伝的プログラムについては、現代生物学の最もホットな研究課題になっています。
- 細胞周期調節について
発生について
- →彦坂 暁氏による、発生生物学リンク及び論文紹介（形態形成、ライフサイクル、進化）
→発生生物学(英語）（とてもすばらしいサイトです。ひとの胚発生の写真だけでもご覧あれ)
生命サイクルのリズム（生命サイクルの位相進行)は生命そのものですから、生命の基本リズム（生命の骨格リズム)と呼んでよいでしょう。これに対し、概日リズムは、２４時間周期で変転する地球環境(問題にしている一つの生物にとっては、他の生物もその一部)に対する適応のためのリズムとなっています。
生命サイクルのリズムは、概日リズムがなくても動きます。事実、細胞周期や発生に関する研究の９９．９９％は、概日リズムとの関係を遮断して行われています。しかし、自然界においては、生命サイクルの特定の事象(例えば、細胞分裂とか産卵や排卵)は、一日の特定の時間、つまり概日リズムの特定の位相にのみ起こるように調節されています。このように、ある事象が概日リズムの特定の位相にのみ all or nothing 的に生起することを、関門現象といいます。
したがって、生命を具体的に理解するためには、概日リズムによる生命サイクルの調節を明らかにしなければなりません。ここで、二つの点に注意しておきたいと思います。一つは、前述の通り、生命サイクルは概日リズムの関与がなくても進行する、という点です。もう一つは、概日リズムによる生命サイクルのタイミング制御は、生命サイクルの位相進行に対する抑制である、という点です。つまり、例えば、産卵の準備自体は生命サイクル時計の位相進行によって行われます。言い換えると、準備万端に整えるのは生命サイクル時計のはたらきによるものです。しかし、(生命サイクル時計としては）万事整っていても、適正な時間帯でなければ、抑制されるのです。
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生命サイクルとしての細胞周期
分裂によって誕生した細胞は、環境条件が良好でさえあれば、細胞周期を自動的に進行させて、再び細胞分裂する。このリズムが繰り返されて、細胞はどんどん増殖していく。現代生物学における最もホットな課題の一つは、細胞周期の位相進行とそれを制御する過程の分子メカニズムを解明することにある。既に、この数年ほどの研究によって、細胞周期調節の分子メカニズムの基本的枠組みはほぼ解明されたといって良い。今日では、その枠組みに沿った詳細な肉付けが行われている。その結果、細胞周期制御に関係する蛋白質が新たに同定され、その機能に関する研究が進められている。
以下の記述においては、概ね９５年頃までの知見が用いられている。細胞周期調節のメカニズムの基本的枠組みは、８０年代後半には解明されていて、それ以降の研究は、分子的な詳細化に努めている、といえるだろう。分子的詳細についてのレビューは、→JA Huberman による総説(英語)（updated on 12/03/96)の更新に期待したい。
細胞周期エンジンとチェックポイント
細胞周期エンジンと細胞周期マーカー（時計と針）
細胞周期は二つの過程からなる。一つは、細胞周期を駆動するペースメーカーであり、細胞周期時計とか細胞周期タイマー、或いは細胞周期エンジン、ＭＰＦサイクルなどと呼ばれている。もう一つは、伝統的に細胞周期の位相進行のマーカーとされてきたＤＮＡ複製や、染色体移動、或いは細胞質分裂などの末端の過程である。細胞周期エンジン（ＭＰＦサイクル）は、これら末端の過程を誘発する引き金として作用する。
細胞周期の時間的順序を保証するメカニズム
相対的タイミング
正常な条件の下では、ＤＮＡ複製が完了しないと有糸分裂は起こらない。このような厳密な時間的順序を保証するために、二つのメカニズムが作用している。
初期胚では、細胞周期エンジンの進行と末端事象の進行との相対的タイミングが調整されている。すなわち、ＭＰＦの活性化はＤＮＡ複製よりも遅く進行する。有糸分裂はＭＰＦの活性化によって誘発される過程であるから、このタイミングの差により、有糸分裂が誘発される前にＤＮＡ複製が完了していることになる。また、活性化ＭＰＦの崩壊過程は、紡錘体の重合過程よりもゆっくりと進行する。有糸分裂アナフェーズ（後期）は活性化ＭＰＦの崩壊によって誘発される過程であるから、染色体の分離と両極への移動（アナフェーズの開始）は紡錘体重合が完了してからでないと生ずることはない。
チェックポイント
細胞周期の時間的順序を保証するためのもう一つのしくみは、末端事象からのフィードバックによる、細胞周期エンジンの抑制である。抑制される位相をチェックポイントという。主なチェックポイントは、スタート（Ｇ１期後期）、Ｍ期突入、とＭ期脱出の三つである。例えば、ＤＮＡ複製が完了していないときや、ＤＮＡに障害が発見されたときには、Ｍ期突入ができないような抑制がかかる。
細胞周期エンジンのメカニズム
細胞周期エンジン（ＭＰＦサイクル）は自発的な振動系である。この自律振動をつくり出す分子メカニズムの全貌は謎であるが、その基本的枠組みは明らかとなっている。すなわち、ＭＰＦ活性の自動制御的な振動である。
三つの転換
細胞周期エンジンは、ＭＰＦが自己増幅的に活性を高めてＭ期に突入する過程と、ＭＰＦが自己崩壊することによってＭ期を脱出する過程、及びＭＰＦの崩壊系が鎮静化して新たな有糸分裂サイクルに入る過程の三相に区分することができる。
ＭＰＦの活性化
右図Ａ、Ｂにみられるように、第一相においてはサイクリンＢが漸次的に蓄積していく。この蓄積は、サイクリンＢの崩壊装置：ユビキチン依存性の蛋白質分解系が鎮静化し、サイクリンＢの合成が再開されることによって始まる。
右図に示された閾値は、ＭＰＦの活性化に十分な量のサイクリンＢのレベルを表しているが、実際にはこの閾値を超えてもしばらくＭＰＦは活性化されない。
ＭＰＦの活性化とともに細胞はＭ期に突入する（転換１）。メタフェーズでＭＰＦ活性は最大となる。
ＭＰＦの崩壊
第二相は、Ｍ期を脱出する過程（転換２）である。ユビキチン依存性の蛋白質分解系（：サイクリンＢ崩壊装置）が活性化されることによって開始される。サイクリンＢ崩壊活性の増大とともに、ＭＰＦは崩壊する。この転換（すなわちサイクリンＢ崩壊装置の活性化）にはＭＰＦの最大活性が必要であるが、サイクリックＡＭＰ濃度とサイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）活性が減少することも必要であることが、アフリカツメガエル受精卵抽出液を用いて示されている。
転換１から転換２までのラグ期間に、紡錘体の重合が完成し、メタフェーズになる。
サイクリンＢの蓄積（ＭＰＦ崩壊系の抑制）
第三相は、間期が開始する過程（転換３）である。この転換３、すなわちサイクリンＢ崩壊活性の減少過程だけは、有糸分裂サイクルに外的な刺激、例えばＧ１サイクリンの蓄積によって誘発される。初期胚の卵割では、Ｇ１サイクリンが常時蓄積しているために、サイクリンＢ崩壊活性はすぐに低下する。このため、サイクリンＢ崩壊後、直ちにサイクリンＢの蓄積が再開される。
これに対し、一般の細胞周期においてはＧ１期後半の特定の位相にのみＧ１サイクリン活性がある。このため、このときに初めてユビキチン依存性の蛋白質分解活性（ＭＰＦ崩壊系）の抑制が開始される。こうして、サイクリンＢの蓄積はＳ期以降に開始することになる。
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以下においては、これら三つの転換をもう少し詳しく見ることにする。
@ＭＰＦの活性化
サイクリンＢが閾値を超えて蓄積しても、ＭＰＦの活性化はしばらくおきない。この潜伏期間の間に、ＭＰＦを中心として自己増幅回路が働いてＭＰＦが活性化される。
チロシン１５の燐酸化（Wee1キナーゼ）
ＭＰＦはサイクリンＢとｐ３４ｃｄｃ２キナーゼの複合体である。 ｐ３４ｃｄｃ２キナーゼには燐酸化部位が三つあり、このうちスレオニン１６１のみが燐酸化されると、活性型ＭＰＦとなる。
これに対し、スレオニン１４やチロシン１５が燐酸化されていると、スレオニン１６１が燐酸化されていてもＭＰＦは不活性な状態にある。この不活性型ＭＰＦをpre
MPFともいう。ＭＰＦ活性化の潜伏期間において、ＭＰＦを不活性に保つうえで重要な役割を果たす酵素として注目されているのは、Wee1キナーゼである。この酵素はｐ３４ｃｄｃ２キナーゼのチロシン１５を燐酸化する。
Nim1キナーゼはWee1キナーゼを抑制する。栄養条が良好だとNim1キナーゼが促進されるため、Wee1キナーゼ活性は低下する。その結果、ＭＰＦに対する阻害が弱くなるので、ＭＰＦ活性化の潜伏期間は短くなる。
チロシン１５の脱燐酸化（Cdc25ホスファターゼ）
Cdc25ホスファターゼとＭＰＦは正のフィードバックループ１を形成して、相互増幅的に活性を高める。すなわち、不活性型ＭＰＦ(preＭＰＦ)を脱燐酸化することによって、活性型ＭＰＦに転換するのに対し、活性型ＭＰＦはCdc25ホスファターゼ活性を促進するのである。
活性型ＭＰＦはまた、MAPキナーゼやMPM2キナーゼとともに、もう一つ別の正のフィードバックループ２をつくって、相互増幅的に活性を高める。このループ２（MPM2キナーゼ）の働きによっても、cdc25ホスファターゼは燐酸化され、活性が促進される。
こうして、ループ１とループ２の間にも正のフィードバックループがかかるから、ＭＰＦの活性化は、一度火がつけられるならば急激に達成されるものと思われる。
Cdc25ホスファターゼが少しでも活性化されるなら、以上のような三重の相互増幅回路の働きによって、ＭＰＦ活性とCdc25ホスファターゼ活性は急激に増加することになる。
チロシン１５が関係しないケース
アフリカツメガエルの初期胚や出芽酵母の場合には、チロシン１５の燐酸化が起こらない。このため、Cdc25ホスファターゼの活性化がＭＰＦ活性化の律速段階にはならない。
何が、ＭＰＦ活性化の潜伏期間に起こっているのか未知である。
AＭＰＦの崩壊
ＭＰＦが活性化されて、最高活性を示すようになると細胞はメタフェーズに入る：紡錘体が重合して、凝縮染色体は赤道面に配列する。
未受精卵のメタフェーズ抑制
ひと女子は、約７０万?２００万の一次卵母細胞が第一減数分裂前期で停止した状態で生まれる。このうち、思春期までに約４万ほどが生き残り、約５００個ほどが排卵される。排卵周期で濾胞が成熟すると、一次卵母細胞は前期抑制を解除されて第一減数分裂を終え、二次卵母細胞を生む。引き続いて第二減数分裂に突入するが、メタフェーズが訪れた瞬間に排卵される。受精するとメタフェーズ抑制は解除される。
カエルの未熟卵母細胞（一次卵母細胞）はＧ２期で停止している。濾胞細胞からプロゲステロンが分泌されるとＧ２期抑制は解除され、未熟卵母細胞は第一減数分裂を行って直ちに第二減数分裂に突入して成熟する（二次卵母細胞）。
しかし、 ＣＳＦ(cytostatic factor、細胞質安定化因子)の存在のために、第二減数分裂のメタフェーズで停止したまま、卵巣から排卵される。受精によってメタフェーズ抑制は解除される。このように、二次卵母細胞がメタフェーズ抑制を受けた状態で排卵されるのは一般的なことのように思われる。
同じように、受精によって細胞内のカルシウム濃度が一過的に増加する現象も一般的である。このカルシウム上昇が、メタフェーズ抑制の解除に不可欠な過程であることが、カエルの場合には証明されている。CSFは、c-mosプロトオンコジーン（前癌遺伝子）の産物とよく似たプロテインキナーゼで、ＭＰＦによるＭＰＦ崩壊の誘導を抑制する働きがある。これに対し、カルシウムにはＭＰＦ崩壊の作用がある。そのため、受精によって、十分にカルシウム濃度が上がれば、c-mos(CSF) によるＭＰＦ崩壊抑制に打ち勝って、ＭＰＦの崩壊＝メタフェーズ抑制の解除が誘発されることになる。
二つの経路
メタフェーズを脱出すると、アナフェーズ（姉妹染色分体の分離、両極への移動）、テロフェーズ（細胞質分裂）と続く。この順に生起するのがふつうであるが、両過程は全く独立したメカニズムによって制御されている。すなわち、テロフェーズの生起は、アナフェーズの終了に依存した過程ではない。
両過程に共通することは、ユビキチン依存性の蛋白質分解系の活性化によって誘発されるという点である。この活性化によって、一方で未知の蛋白質が分解されることによって、アナフェーズの開始が誘導されるとともに、他方ではサイクリンＢが分解されることによってＭＰＦ活性が低下し、これによってテロフェーズの開始が誘発される。
メタフェーズ脱出：ユビキチン依存性蛋白質分解系の活性化
サイクリンＢが分解されなくとも、姉妹染色分体は正常に分離し、両極へ移動する。出芽酵母では、ＭＰＦが不活性化されないのにテロフェーズに進む変異株、すなわちアナフェーズをスキップする変異株が単離されている。
このように、ユビキチン依存性蛋白質分解系によって分解される蛋白質がアナフェーズ誘導：ふつうの条件におけるメタフェーズ脱出（姉妹染色体の分離）には不可欠である。ユビキチン依存性蛋白質分解系によって分解される蛋白質は、「破壊ボックス」と呼ばれる共通配列をもつ。有糸分裂中に、この破壊ボックスがユビキチン化され、分解の目印となる。
一つの候補として有力視されているのは、CENP-E蛋白質である。これは、キネシン様蛋白質で動原体に結合して、染色体移動または紡錘体伸長に関与している。
テロフェーズ誘導：サイクリンＢの分解
サイクリンＢの破壊ボックスは有糸分裂中にユビキチン化される。ユビキチン依存性蛋白質分解系が活性化されると、ユビキチン化されたサイクリンＢは分解され、その結果、ＭＰＦ活性も低下する。低ＭＰＦ活性によって、テロフェーズが誘導され、引き続き細胞質分裂が起きる。ＭＰＦの完全低下でもって、細胞周期エンジンはリセットされることになる。
ユビキチン依存性蛋白質分解系の活性化
この分解系の活性化はアナフェーズ誘導とテロフェーズ誘導に必要である。では、この活性化のメカニズムはどうなっているのかというと、ほとんど謎である、といってよい。しかし、少なくとも、メタフェーズで達成されるＭＰＦの高い活性が必要である。この意味では、ＭＰＦの自己崩壊過程として特徴づけることができる。
BＭＰＦ崩壊系の抑制：Ｇ１サイクリン
出芽酵母で示されているように、ユビキチン依存性蛋白質分解系を抑制するためには、Ｇ１サイクリンが必要である。つまり、サイクリンＢ分解系の活性は、Ｍ期後半だけではなくＧ１期にも高い。このため、サイクリンＢ（ＭＰＦ）はＧ１サイクリン出現の後にしか出現できない。このことは、酵母だけではなく、哺乳類体細胞の場合にもほぼ確かめられている。
初期胚の細胞周期では、Ｇ１サイクリンが常時存在している。このため、サイクリンＢ崩壊活性はテロフェーズ開始後直ちに消滅する。その結果、サイクリンＢの蓄積はテロフェーズ終了後直ちに再開される。このことが、初期胚の細胞周期でＧ１期が省略されるメカニズムの一つである。
卵母細胞や初期胚を除き、細胞周期は一般に生長を伴う。ふつう、この細胞生長はＧ１期において行われる。細胞生長が十分に進むと、細胞はＧ１期後半におけるチェックポイント「スタート」を通過する。この「スタート」を通過すると、細胞は有糸分裂サイクルへ進むことを約束された状態になり、環境条件が悪化してもＤＮＡ複製、有糸分裂を完了する。この意味で、スタート通過を「分裂のためのコミットメント」ともいう。ただし、このコミットメントが、分裂酵母のようにＧ２期に達成される場合もある。
いずれにせよ、一般の細胞周期においては、スタート通過の分子メカニズムは、Ｇ１サイクリンの上昇によるサイクリンＢ崩壊活性の低下（サイクリンＢ蓄積の条件）にある。
第二減数分裂におけるＳ期の省略
第一減数分裂サイクルにおいて、ＤＮＡ複製を終えてＧ２期（カエル）またはプロフェーズ（ひと）に抑制された一次卵母細胞のゲノム数は４、すなわち四倍体（４ｎ）となっている。再開した第一減数分裂を終えると、卵子は二倍体（２ｎ）となり、直ちに第二減数分裂サイクルに突入する。このときＳ期は省略される。このため、受精に参画する卵子は半数体（ｎ）である。
どのようなメカニズムによって、Ｇ１期、Ｓ期をスキップするのだろうか？
Ｇ１期のスキップについては、初期胚の卵割と似たようなメカニズムによるものと思われる。すなわち、Ｇ１サイクリン活性が常に高いために、第一減数分裂終了後、サイクリンＢの蓄積が直ちに再開される。
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三つのチェックポイント
癌化について
ガン細胞は、脱分化、侵襲性の増大、薬剤耐性の増大なとたくさんの特徴を示す。ガン細胞が遺伝的不安定性をもたらすような突然変異をもち、それによって細胞進化を加速するという仮説が提唱されたのは今から２０年ほど前のことになる（P.Nowell, Science 194:23-, 1976）。今日までの証拠はすべて、この仮説を支持している。
ガン細胞における主な遺伝的変異の一つは、ＤＮＡ修復酵素（ミスマッチ修復、切り出し修復）に関するものである。この遺伝子に変異があると、ＤＮＡ傷害を修復できないので、遺伝的不安定性は増し、癌にかかりやすくなる。もう一つ重要な遺伝的変異は、細胞周期のチェックポイントの欠陥に関係する。細胞周期におけるさまざまな異常を監視して、「正しい」細胞だけを位相進行させるメカニズムがチェックポイントである。これに欠陥が生ずれば、不良な細胞が再生産されることは明らかである。
ゲノム伝達に関係するのは、ＤＮＡ、紡錘体、紡錘体極の三つであり、チェックポイントにおいて監視されている。ＤＮＡ監視に欠陥があれば、染色体の欠失、増幅、転座などがもたらされるし、紡錘体監視に欠陥があると、染色体の全量欠失または全量捕獲が起きる。紡錘体極監視の欠陥は、ゲノムの倍数性の変化がもたらされる。こうした染色体異常はすべてのガン細胞進化に共通して観察される。
Ｓ期突入チェックポイント
ＤＮＡ傷害チェックポイント
ＤＮＡ傷害は、少なくとも二つのチェックポイントで監視される。一つは、Ｓ期突入チェックポイントであり、もう一つはＭ期突入チェックポイントである。このチェックポイントに停止している間に、細胞はＤＮＡ傷害を修復する。
Ｓ期突入チェックポイントで最もよくわかっているのはｐ５３癌抑制遺伝子の機能である。ＤＮＡに傷害があると、ｐ５３蛋白質が増量する。これによって、ｐ２１を含む一連の蛋白質の合成が誘導される。ｐ２１は、細胞周期エンジンを阻害して、その位相進行を停止させる。その主な時期はＧ１期である。ひと癌の約５０％で、この遺伝子に欠陥（変異）がある。
ＤＮＡ傷害がより深刻な場合には、細胞は細胞周期を抑制する代わりにプログラム細胞死（アポトーシス）を起こす。このときもｐ５３が動員される。しかし、ｐ５３はｐ２１を誘導する代わりに、別のメカニズムを働かせる。これによって、ＤＮＡに傷害のある細胞は死滅する。
しかし、そのメカニズムに遺伝的変異が生ずると、アポトーシスすべき深刻なＤＮＡ傷害を持った細胞はアポトーシスすることができずに、増殖する：ｐ２１経路は働かないから。こうして、その細胞系列の遺伝的不安定性は増し、癌化する可能性がある。例えば胸腺では胸腺細胞の選別にこのアポトーシスを用いるが、これに異常が生ずると、リンパ芽球性のリンパ腫が発現する可能性がある。事実、胸腺細胞や他の細胞を放射線照射するとｐ５３が増量してアポトーシスが誘発されるが、リンパ腫に関係する癌遺伝子BCL2があるとこのアポトーシスを抑制する。
癌遺伝子の発現チェックポイント
癌遺伝子が発現しても、ｐ５３が増量し、細胞周期停止かアポトーシスがもたらされる。同じことが、ＤＮＡ癌ウィルスが感染するとアポトーシスが誘発される。これによってウィルスは増殖できなくなる。このため、ＤＮＡ癌ウィルスは、ｐ５３を迅速に抑制するなど、抗アポトーシス能力を進化させている。このようなＤＮＡ癌ウィルスは、溶菌サイクルの完結まで宿主細胞を延命させることができる。
低酸素チェックポイント
Ｍ期突入チェックポイント
ＤＮＡ複製複合体によるフィードバック
未複製のＤＮＡや損傷ＤＮＡの存在によって、Ｍ期突入が抑制される。ＤＮＡが複製している最中とか、損傷ＤＮＡを修復している間には、ＤＮＡ複製複合体が存在する。恐らく、この複合体からのシグナルが引き金となってＭ期突入が回避されていると考えられている。Ｍ期突入のためには、p34cdc2キナーゼが活性化されること（チロシン１５の脱燐酸化）が必要であるが、ＤＮＡ複製複合体が存在すると、チロシン１５が燐酸化されてp34cdc2キナーゼが抑制されてしまうらしい。こうして、Ｓ期を完了しない細胞がＭ期に突入することは避けられる。
rum1によるフィードバック
では、ＤＮＡ複製複合体が存在しないＧ１期において、細胞がＭ期に突入しないのは何故か。もちろん、ふつうには、Ｇ１期においてはまだ細胞周期エンジンがＭ期突入の段階には達していない。ところが、rum1を欠失した酵母をＧ１期スタート前の位相に抑制すると、Ｍ期に突入してしまうのである。スタート後、Ｓ期に抑制した場合には、Ｍ期に突入しない。恐らくrum1産物は、Ｇ１期スタート前の位相においてp34cdc2キナーゼの活性化を抑制するのであろう。
哺乳類の細胞にカフェインを与えると、この抑制が解除される。
哺乳類の細胞では、このフィードバック抑制は、細胞周期エンジンを制御するほかに、細胞生長も制御する。例えば、ＤＮＡ複製阻害剤で処理された細胞は蛋白質合成も抑制されるので、コントロール細胞のＧ２期の大きさを越えて生長することはできない。これに対し、齧歯類の培養細胞での実験によると、ＤＮＡ複製を阻害されても細胞は限りなく大きく生長し、阻害解除後に死ぬ。ＤＮＡ複製を阻害している間、同時に蛋白質の合成を阻害してやると、生長は抑制され細胞死を免れる。
したがって、細胞周期エンジンに対するフィードバック抑制がかかった状態での細胞生長は、プログラム細胞死を誘導するものと思われる。或いは、この細胞生長は、細胞周期エンジンをどんどん進めることによって、フィードバック抑制が効かなくなっているのかもしれない。
Genetics of feedback control of entry into mitosis
Ｍ期脱出チェックポイント
Ｍ期の脱出は、メタフェーズ（中期）からアナフェーズ（後期）への移行、すなわち姉妹染色体の両極への移動によって特徴づけられる。この移行が、ユビキチン依存性蛋白質分解系の活性化によって開始されると、アナフェーズ、テロフェーズにおける末端の事象はすべて自動的に進行し、細胞はＧ１期に突入することになる。
メタフェーズでは、紡錘体の重合が完璧であるかどうかが監視されるので、紡錘体重合チェックポイントともいう。紡錘体の重合が完結しないと、ＭＰＦの崩壊は抑制され、Ｍ期を脱出することはできない。紡錘体重合の未了シグナルや不良シグナルは、ユビキチン依存性蛋白質分解系の活性化を抑制しているものと思われる。
このチェックポイントでメタフェーズ抑制がおきる例としては、紡錘体の欠落、単極性の紡錘体、紡錘体上における一本の染色体の配列不良などがある。MAD (Mitotic Arrest Defective)やBUB (Budding Uninhibited by Benzimidazole) に変異があると、このチェックポイントは無効となり、紡錘体重合が不良のまま、Ｍ期を脱出してしまう。
このチェックポイントに関係しているもう一つの成分は、Mps1pキナーゼである。このプロテインキナーゼは、細胞周期において二重の役割をもっている。一つは、Ｇ１期における紡錘体極の複製で、もう一つは紡錘体重合チェックポイントの監視である。 酵母で Mps1pキナーゼを過剰発現させると、紡錘体重合の不良がなくても、メタフェーズ抑制される。すなわち、ふつうは重合不良、未了のシグナルはMps1pキナーゼを活性化することを通じてメタフェーズ抑制を起こすが、このシグナルがなくても人為的にこのキナーゼの活性を高めてやればメタフェーズ抑制が起きるのである。 Mps1pキナーゼはMad1pを燐酸化することによって、メタフェーズ抑制を起こす。
ひと癌の約５０％において、ｐ５３癌抑制遺伝子が変異している。ｐ５３は、ＤＮＡ損傷チェックポイントに機能しているほか、Mps1pキナーゼとよく似た作用も示すとの証拠がある。ｐ５３機能を欠損すると、中心体（微小管形成中心、紡錘体極）の複製制御が傷害され、紡錘体重合チェックポイントが無効になってしまうのである。このフィードバック抑制に関係しているのは、微小管そのものではなく、中心体を核とした微小管形成中心である、との証拠がある。
癌
弱いＸ線照射によってＤＮＡを損傷させると、哺乳類の細胞周期はスタート（リストリクションポイント）やメタフェーズで抑制される。また、Ｓ期に弱いＸ線を照射すると、ＤＮＡの複製開始点の新規な生成が抑制されて、ＤＮＡ損傷が修復されるまでＳ期の進行は抑制される。
毛細管拡張性の運動失調症(Ataxia telangtasia)は劣性の遺伝病で、Ｘ線照射によってＤＮＡが損傷しても、ＤＮＡ複製に対するフィードバック抑制がかからない。この患者では皮膚の血管障害、免疫系の欠陥や筋肉の相互調整の失調がおこるが、リンパ系の癌にかかる確率が高い。この患者の細胞をＸ線照射しても、ＤＮＡの複製開始点の新規生成を抑制できないし、Ｇ２期抑制（Ｍ期突入抑制）もスタート抑制もかからない。ＤＮＡ損傷によるすべてのフィードバック抑制が欠落しているようだ。
ひとの癌で最もよく観察される変異は、ｐ５３の変異である。正常なｐ５３は癌抑制遺伝子で、その産物は、スタート通過を抑制する。正常なｐ５３産物（蛋白質）は、ＤＮＡ損傷によるスタート通過の抑制に関与している。弱い紫外線またはＸ線照射を受けると、ｐ５３蛋白質のレベルは、その半減期が延びることによって（安定性が増加することによって）、上昇する。ｐ５３が異常であると、Ｇ１期抑制が効かなくなるがＧ２期抑制はふつうと変わらない。ひとの癌にみられるその他たくさんの劣性変異も、こうしたチェックポイントの障害に起因するものと考えられる。